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Cell:外泌体是代谢疾病中被忽视的关键因素

日期: 2017-09-26
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自2007年首次在外泌体中发现mRNA和miRNA,外泌体相关的研究一直备受关注。其中外泌体在肿瘤液体活检领域已经占据了明星地位。另外根据外泌体可在循环系统中移动的特性,外泌体有被开发成运载核酸或蛋白等小分子工具的治疗前景。这些治疗前景可以通过模拟外泌体在机体内的生理调节作用来实现。2017年2月开始,就有重量级的研究文章发现脂肪组织分泌的外泌体通过其携带的miRNA调节肝脏功能,对于代谢变化和疾病的发生有潜在的重要作用。

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肥胖引起的慢性组织炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病的根本原因。但这种情况发生的机制仍然是未知的,直到现在才被揭开。9月21日在线发表在Cell上的一篇论文报道了:加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现外泌体是其中缺少的环节。


通讯作者Jerrold Olefsky教授介绍外泌体在组织之间移动所诱导的细胞间通讯可能是造成糖尿病代谢紊乱的根本原因。通过荧光标记的细胞,可以看到外泌体经过血液把将体脂肪组织的miRNA浸润到肌肉和肝脏组织中去。

Cell:外泌体是代谢疾病中被忽视的关键因素

Cell:外泌体是代谢疾病中被忽视的关键因素

研究简图(ATM:脂肪组织巨噬细胞)图片来源Cell


1胖小鼠和瘦小鼠互换外泌体会改变代谢

百分之四十的脂肪组织由巨噬细胞组成,外泌体由巨噬细胞分泌。研究团队首先在肥胖小鼠脂肪组织中的巨噬细胞里收获它们的外泌体。然后用这些“肥胖”小鼠来源的外泌体处理瘦的、健康的小鼠模型,于是尽管不超重,正常小鼠也开始表现出肥胖导致的胰岛素抵抗。

当把这个过程对调的时候,研究团队发现用瘦小鼠来源的外泌体处理肥胖小鼠可以恢复肥胖小鼠对胰岛素的敏感性。肥胖小鼠仍然超重,但代谢正常了。

同样,在体外研究中,当让人体的肝脏和脂肪细胞摄入“肥胖”来源的外泌体,这些细胞出现胰岛素抵抗。相反,当它们摄入的是“苗条”来源的巨噬细胞外泌体,它们变得对胰岛素高度敏感。


2寻找脂肪组织外泌体中的关键miRNA

Olefsky教授指出这是糖尿病如何工作机制的一个关键。这之所以重要是因为它解释了炎症脂肪组织的病理学。如果能找到在那些外泌体中引起糖尿病表型的miRNAs,就可以发现的药物靶点。

Olefsky教授估计外泌体中大概有几百个miRNA,但只有20至30个是关键的。确定目标miRNA将需要更多的研究,但研究小组已经发现了一个可能的嫌疑对象:miRNA-155。它抑制一个著名的代谢蛋白质PPARγ。研究人员注意到,目前有靶向这种蛋白的、临床上有效的抗糖尿病药物,但它们在临床实践中会引起不可接受的副作用。

但是还有其它一些miRNA,让研究人员希望获得新的药物靶点来进行胰岛素增敏治疗,他们将对血液中的外泌体中所有的miRNA进行测序。通过对外泌体测序,研究人员还可以获得糖尿病的生物标志物。他们希望,糖尿病的生物标志物可以有一天被用来确定一个人是否在以后有糖尿病的高风险。生物标记物也可以预测哪些病人会对特定疗法作出反应。

通过对外泌体测序,能够对肝细胞、脂肪细胞、巨噬细胞和B细胞的表达代谢状态有一个全面了解。可以在不做组织活检的情况下知道肝脏里发生了什么。研究团队的重点是脂肪组织外泌体,也有可能有肝脏和其他细胞。Olefsky的团队也在研究这些外泌体是否也移动到其它组织并引起代谢活动。不只是胰岛素抵抗,外泌体也可能会导致肥胖的其它并发症。


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