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老年长尾猴能用做阿尔兹海默症模型吗?

日期: 2019-09-24
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非人灵长类具有高度保守的基因组序列、和人相似的解剖基础,生理基础和分子通路,是人类疾病的重要转化模型。加勒比长尾猴(Caribbean vervets)又叫非洲绿猴,是非人灵长类的一种,它能适应圈养环境,并且会患类似人类的老年代谢性疾病和血管病。关键的是随着年龄增长,脑组织中Aβ淀粉样蛋白沉积会不断增加,而且蛋白序列的保守性和人高度一致,使其可能成为阿尔兹海默症(Alzheimer's Disease,AD)发病早期的疾病动物模型。

2019年第1期Alzheimers Dement. Latimer CS等报道使用中年(平均11.2岁)和老年(平均21.7 岁) 雌性长尾猴各9只进行步行速度测量,脑脊液生物学标志测定,核磁共振(MRI)和PET-CT影像学检测,从生理、病理和神经行为方面探讨长尾猴阿尔兹海默症发生的病理生理过程。

研究结果显示老年长尾猴均出现Aβ斑块;双螺旋纤维tau蛋白(Paired helical filaments,PHF-tau)在所有动物中均有表达,但未出现神经纤维缠结。

老年长尾猴能用做阿尔兹海默症模型吗?

研究结果显示长尾猴的步行速度与年龄,颞叶和顶叶中的Aβ含量以及双螺旋纤维tau蛋白(Paired helical filaments,PHF-tau)呈正相关,与脑脊液中Aβ含量呈负相关。认为步行速度反映了长尾猴对周遭复杂环境的认知状况和与运动能力。步行速度的下降一定程度上可以作为AD早期判断标志。

在生物标志物方面,研究者发现脑脊液中的Aβ42含量越高,脑内Aβ42沉积越少。但未发现Aβ和年龄、CSF中tau或tau-P181之间的关系。

病理结果检测发现老年长尾猴普遍出现双螺旋纤维tau蛋白,但是没有出现类似人类AD症中的神经元缠结。脑脊液中tau-p181则和大脑某些区域的体积成负相关,包括大脑右前额、左颞下叶和右后颞区。脑脊液中的Aβ42含量与左脑海马和右扣带回的葡萄糖代谢率呈正相关。

在研究中也发现和人类发病状态不一致的地方。人类的老年斑主要在内侧颞叶,而长尾猴的主要出现在后扣带回和颞中上回,颞中下回则很少出现。在长尾猴中虽然很少出现神经纤维缠结,在人类和恒河猴老年阶段都会出现。PHF-tau在中老年的人类和长尾猴中都有出现,但是出现的位置和人类只有部分相同。人类过度磷酸化的tau主要出现在内嗅皮质,但与神经原纤维缠结分布早期有关的内颞皮层其他区域较少出现,如海马和海马腹侧下托。长尾猴中则是枕叶皮层较多。恒河猴中不出现PHF-tau,主要在内嗅皮层中出现非纤维性tau蛋白(phosphorylated nonfibrillar tau)。

通过对长尾猴早期阿尔兹海默症症状的研究可以发现,虽然同为非人灵长类,在发病过程和机理上还是有很多不一致的地方。与人类大脑病变差异更大。不过也正是这些动物和科研人员的付出,使科学家们对阿尔兹海默症早期发病的过程和机理有了新的认识和启发。

上述研究结果提示长尾猴可以成为一种新的阿尔兹海默症发病早期的动物模型,用于新药研发和新的生物标志物研究。


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